美国 FDA 于 2020 年 9 月发布《人用药中亚硝胺杂质的控制》行业指南，通过推荐原料药（API）和制剂制造商应采取的步骤来检测和预防药品中的亚硝胺杂质。指南还介绍了可能引入亚硝胺的条件，并描述三步缓解策略。

FDA 于 2021 年 2 月更新了指南，重新指定了制药商完成亚硝胺缓解活动的时间表。策略包括风险评估（第 1 步），确定风险时的确证性检测（第 2 步），以及报告为防止或减少已批准和未决新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）中药品中亚硝胺杂质的存在而实施的变更。

FDA 预期风险评估（第 1 步）已经完成，因为建议的完成日期是 2021 年 3 月 31 日。FDA 建议的完成确证性检测和报告变更（第 2 步和第 3 步）的时间是 2023 年 10 月 1 日。评估阶段已经完成，距离制造商实施变更还有大约两年的时间，FDA 正在为制造商提供额外的考虑因素，以制定亚硝胺缓解策略，包括考虑配方设计在控制药品中亚硝胺水平方面的作用。

最近，FDA 收到了关于在几种药品中形成的某些类型的亚硝胺的额外报告。这些亚硝胺药物成分相关杂质（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）是一类与 API 具有结构相似性的亚硝胺。NDSRI 可以在药品的生产过程或有效期贮存期间产生。在某些情况下，NDSRI 形成的根本原因归因于辅料中含量为百万分之几的亚硝酸盐杂质。[1]在一系列常用辅料（以及水）中观察到亚硝酸盐杂质，并可能导致在某些药物产品中形成 NDSRI。

FDA 希望制造商使用 FDA 指南中描述的三步缓解策略来确定亚硝胺的存在，包括 NDSRI。由于制造商现在应该参与到缓解策略活动的确证性检测和报告变更阶段（第 2 步和第 3 步），如果在药品中检测到不良水平的 NDSRI，FDA 鼓励申请人制定控制策略和/或设计方法将 NDSRI 降低到可接受水平。

FDA 指南中提到的一种缓解策略包括供应商资质认证计划，该计划考虑了辅料供应商和辅料批次中的潜在亚硝酸盐杂质，以降低药品中形成亚硝胺的风险。但 FDA 承认这只是一种策略，其它方法在控制亚硝胺水平方面可能同样有效或更有效。因此，FDA 鼓励制药商探索其它方法来缓解或防止 NDSRI 的形成。与配方相关的可能缓解策略示例如下段所述。

这些可能的缓解策略中的第一个来自文献报告，报告表明常用的抗氧化剂，如抗坏血酸（维生素 C）或 α-生育酚（维生素 E）可抑制体内亚硝胺的形成，这是基于人胃液的体外研究数据。[2,3]最近的工作在配方设计中采用了这一概念，并初步证明在配方中添加抗氧化剂可能会显著抑制制剂中 NDSRI 的形成。[4]第二种可能的方法是基于亚硝胺的形成这一事实通常发生在酸性条件下，而在中性或碱性环境中，这些反应的动力学显著降低。[4]因此，包含辅料（如碳酸钠）将微环境调节至中性或碱性 pH 值的配方设计在原理上抑制 NDSRI 的形成。每个制药商都应确定任何重新配方法的潜在获益并证明其适用性。

FDA 鼓励制药商考虑这些以及其它创新策略，以将药品中 NDSRI 的形成减少到可接受的水平。FDA 将酌情考虑满足请求，与潜在申请人或制药商讨论创新的缓解策略。申请人也可以选择通过补充或修改其申请来提交配方变更，而无需安排与 FDA 的会议 , 任何制药商，包括非申请药品制造商都可以根据适当的 CGMP 法规和相关指南实施任何配方变更。我们建议有兴趣与 FDA 会面的申请人或制药商使用上述或其它新方法准备一份包含恰当监管和科学数据的综合会议包，以根据现有指南降低药品中亚硝胺杂质的风险。

FDA 指出 , 在 NDA/BLA 和 ANDA 会议包中的数据至少应包括以下内容：

描述用于减少药品中 NDSRI 形成的配方设计策略。

支持制造信息，以及至少三个月的加速稳定性数据 , 证明 NDSRI 的控制。

对于需要重新配方作为缓解策略的一部分的已获批 NDA 和 ANDA，进行体外或体内生物等效性桥接研究。

1. Wu Y., et al. Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and Mitigation of Drug-Excipient Incompatibility, AAPS PharmSciTech, 2011, 12(4), p. 1248-1263

2. Ziebarth, D. and Scheunig, G. (1976), Effects of Some Inhibitors on the Nitrosation of Drugs in Human Gastric Juice, Lyon International Agency for Research on Cancer International (IARC Scientific Publications 14) p. 279-290.

3. Mergens, W.J. (1982) Efficacy of Vitamin E to Prevent Nitrosamine Formation, New York Academy of Sciences, Vol.393 (1), p.61-69.

4. Nanda, K. et al. Inhibition of N-Nitrosamine Formation in Drug Product: A Model Study, Journal of Pharmaceutical Sciences 2021 (August) on-line.